I. Sistema material
En la producció de fàrmacs asèptics, els atributs de qualitat de cada material (matèries primeres, aigua per injecció, materials d'embalatge que contacten directament amb el fàrmac) estan relacionats amb els atributs de qualitat clau del producte final. Els procediments per a la recepció, la inspecció pendent, el mostreig, la inspecció, l'alliberament, l'emmagatzematge, la distribució i l'ús dels materials de producció de l'empresa s'han de comprovar per confirmar la seva aplicabilitat. Per als requisits de mostreig, consulteu l'apèndix de mostreig de GMP (modificat el 2010). Les inspeccions del sistema de materials s'han de centrar en materials estèrils i/o comprats sense pirogen.
Les àrees de particular preocupació per a un sistema de gestió de material de producte asèptic inclouen:
1. Sistema d'aigua
L'aigua per injecció és un component de molts productes estèrils. L'aigua per injecció també s'utilitza per a la depirogenació (o endotoxina) i la neteja d'equips i taps de goma.
(1) Observar i comprendre els elements del sistema de producció i distribució d'aigua.
(2) Avaluar els plànols de construcció del sistema d'aigua, comprovar si hi ha fuites, pendent de la canonada (comprovant dibuixos axonomètrics i angles de pendent), carrerons sense sortida, accessoris no sanitaris del sistema de distribució, etc.
(3) Avaluar com establir límits d'alerta microbiana i límits de correcció.
(4) Avaluar els punts de mostreig, els procediments, la freqüència i les proves.
(5) Revisar els procediments de calibratge i manteniment preventiu d'equips crítics, inclosos els procediments de planificació i renovació d'equips.
(6) Comproveu les dades originals per confirmar que el treball anterior s'ha completat segons el procediment.
(7) Comproveu i observeu el control rutinari del sistema d'aigua (TOC en línia i conductivitat).
(8) Comproveu les dades de tendències per a proves químiques, microbiològiques i d'endotoxines bacterianes.
(9) Comproveu les investigacions per obtenir resultats iguals o superiors als límits d'alerta i correctius.
2. Vapor pur
El vapor pur s'utilitza principalment per a l'esterilització amb calor humit i altres processos, com ara l'esterilització d'equips i canonades, amb contacte directe amb equips o superfícies d'articles, o contacte amb altres articles que poden afectar la qualitat del producte. Quan el vapor pur es condensa, ha de complir els requisits d'aigua per a la injecció i, al mateix temps, cal controlar el gas no condensable, el valor de sobreescalfament, el valor d'assecat i altres elements.
3. Gas de procés
El control del gas de procés i els equips relacionats es poden comprovar conjuntament amb els sistemes d'instal·lacions i equips. S'ha de prestar especial atenció al control dels passos de filtració del terminal de gas de procés i a les proves d'integritat del filtre, inclosos els gasos inerts utilitzats per protegir el producte.
4. Materials
S'ha de minimitzar el nivell de contaminació microbiana dels materials. Quan sigui necessari, els estàndards de qualitat dels materials haurien d'incloure el límit microbià, l'endotoxina bacteriana o els elements d'inspecció de pirogens.
(1) Tap de goma d'un sol ús
Els fabricants de preparats que utilitzen taps de goma d'un sol ús haurien de realitzar auditories estrictes dels proveïdors de taps de goma i afegir articles d'inspecció d'endotoxines i coses estranyes visibles als estàndards de qualitat de control intern.
(2) Detecció d'endotoxines microbianes i bacterianes de materials
Avaluar el sistema de gestió de materials de l'empresa per determinar si s'han d'establir i justificar estàndards per a les proves d'endotoxines microbianes o bacterianes. Reviseu les dades de la prova per confirmar que els materials compleixen els estàndards. Si no es compleix l'estàndard, confirmeu si es porta a terme una investigació per determinar la causa i implementar accions correctores.
(3) Confirmació estàndard dels materials d'embalatge en contacte directe amb les drogues
Les propietats físiques i químiques dels materials d'embalatge que entren en contacte directe amb els productes farmacèutics són crítiques per a l'esterilitat i l'estabilitat del producte final. Alguns materials d'embalatge que entren en contacte directe amb productes farmacèutics semblen semblants (color i mida), però estan fets de materials diferents o tenen diferents tractaments superficials, com ara taps de cautxú siliconat i tractament amb sulfur d'amoni de vidre tipus I. Per tant, s'han de comprovar els procediments d'avaluació pertinents de l'establiment per garantir que els materials d'embalatge que entren en contacte directe amb els productes farmacèutics sempre compleixen els estàndards adequats.
La integritat dels materials d'embalatge que contacten directament amb els medicaments és molt important per als productes estèrils, per la qual cosa també cal comprovar si l'empresa ha verificat la correcció del material i la mida dels materials d'embalatge que contacten directament amb els medicaments mitjançant proves.
(4) Integritat dels materials d'embalatge en contacte directe amb les drogues
Un segellat inadequat dels segells dels contenidors pot provocar la contaminació del producte. Per tant, la integritat dels materials d'embalatge que entren en contacte directe amb els productes farmacèutics és fonamental per garantir que els productes romanguin estèrils durant el transport, l'emmagatzematge i l'ús. Les proves i estudis per avaluar la integritat de tots els materials d'embalatge de productes estèrils que entren en contacte directe amb els medicaments haurien d'incloure com a mínim:
①Comproveu que tots els conjunts de tancament del contenidor d'entrada compleixen els estàndards, incloses les especificacions i les dimensions.
② Confirmeu que el treball de recerca corresponent simule completament les condicions del procés d'esterilització, incloses les pitjors condicions de processament i emmagatzematge.
③Confirmeu que s'utilitza una mostra adequada per a la prova de verificació. Per exemple, per als productes esterilitzats terminalment, les mostres de prova seleccionades haurien d'haver estat sotmeses al nombre màxim d'esterilitzacions especificat.
④La sensibilitat de la prova es descriu en detall.
⑤La integritat del segell del contenidor s'ha de demostrar mitjançant la verificació com a part del programa d'estudi d'estabilitat (que es pot substituir per proves d'esterilitat) i ha de cobrir la data de caducitat del producte.
(5) Transferència de material
Els materials d'embalatge que entren en contacte directe amb el producte han de seguir la ruta més senzilla durant el procés de lliurament de neteja, esterilització i ús. Els materials d'embalatge que contactin directament amb el producte durant el procés de lliurament s'han de segellar i emmagatzemar de manera que s'eviti la contaminació secundària. El procés de transferència de material ha de prestar atenció al mètode de transferència per evitar la contaminació secundària, com ara: transferència segons el procés d'operació especificat, mètode d'embalatge i mesures corresponents, temps d'emmagatzematge, etc.